血液内科

若い方にもみられる病気ですが、加齢によって発症率が高まるため、当院受診患者の年齢中央値はおよそ60歳です。治療の目的は若い患者さんでは治癒、高齢者では治癒もしくは自宅で通常の生活を送れる時間を作ることにあります。そのために、まずは抗がん剤を用いた治療（化学療法）を行い、血液の成分が正常に回復する状態（完全寛解と呼びます）を目指します。

完全寛解になったのちにも、治癒を目指して治療が続けられますが、その際数回の化学療法を行えばよい患者さんと、化学療法だけでなく同種造血幹細胞移植が必要な患者さんに分かれます。同種造血幹細胞移植は長期生存が望める確率が高い反面、治療そのものの併発症により生命に危険を生じえます。治療開始後早期に、同種造血幹細胞移植の必要性を見極めることが重要です。

当院では、院内の遺伝子検査室で，白血病の予後に影響する変異遺伝子や、多重フローサイトメトリー法や高感度遺伝子解析で残存白血病細胞量を経時的に調べ、同種造血幹細胞移植の適応を決めています。また、当院では白血病の治療中でクリーンルームに入っている患者さんにも、理学療法士によるがんリハビリテーションを行うことで、治療の継続や社会生活へのスムーズな復帰に必要な体力維持の取り組みを行っています。

これらの努力により予後不良の遺伝子異常をもたない患者の治療成績は向上しています。

子供に多い病気で、内科領域でも40歳以下の患者さんが多いです。25歳以下では小児科で行われてきた化学療法を行い、それ以上の患者さんにはHyperCVAD/HD-MAという内科領域で編み出された治療法を主に行っています。

子供に多い病気で、内科領域でも40歳以下の患者さんが多いです。25歳以下では小児科で行われてきた化学療法を行い、それ以上の患者さんにはHyperCVAD/HD-MAという内科領域で編み出された治療法を主に行っています。

内科領域ではフィラデルフィア染色体(Ph)陽性の患者さんが多く（約4割）、そのような患者さんにはチロシンキナーゼ阻害剤を併用しています。化学療法だけの場合は2年間にわたる維持強化療法を行いますが、Ph陽性患者さんでは積極的に同種造血幹細胞移植を行います。また、それ以外の患者さんでも、遺伝子解析を用いての微少残存腫瘍量の検討により同種移植の適応を決めています。化学療法により残存腫瘍量を可能な限り減らすことが、化学療法においても同種移植においても最も重要です。

21世紀になってリツキシマブやベンダムスチンなどの新規薬剤が導入され、B細胞性リンパ腫においては治療成績の大幅な改善が得られました。今後も多くの新規薬剤の導入が期待されています。最も頻度の高い病型であるび漫性大細胞B細胞リンパ腫の5年生存率は68%に達しています。

21世紀になってリツキシマブやベンダムスチンなどの新規薬剤が導入され、B細胞性リンパ腫においては治療成績の大幅な改善が得られました。今後も多くの新規薬剤の導入が期待されています。最も頻度の高い病型であるび漫性大細胞B細胞リンパ腫の5年生存率は68%に達しています。

進行の遅い低悪性度B細胞リンパ腫においては、病気の治癒を求めるのでなく、病気と共存しつつ長生きするという方針も現実的な選択肢となりました。

一方、末梢性T細胞リンパ腫や成人T細胞白血病では、化学療法単独での成績は十分でなく、自家もしくは同種造血幹細胞移植も考慮されます。いずれにせよ、悪性リンパ腫の治療においては、新しい考えに基づいた病理分類や、それを補完するための細胞遺伝学的な検査は不可欠です。当科ではすべての悪性リンパ腫患者さんの治療に際して、病理学的、細胞遺伝学的検討結果を踏まえて、短期ならびに中長期的な治療方針を決めています。

この病気では骨がもろくなって骨折したり、腎機能障害から血液透析が必要になったりと、血液以外の臓器症状を伴います。以前は治療に難渋した病気でしたが、21世紀になって登場した新規薬剤により目覚ましい治療成績の改善が得られつつあります。

用いられる薬剤は大きく分けて6種類です。すなわち、ステロイド剤、アルキル化剤（メルファラン、シクロフォスファミドなど）、プロテオゾーム阻害薬（ボルテゾミブ、カーフェルゾミブ、イキサゾミブ）、IMiDsと呼ばれる免疫調節薬（サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド）、抗体製剤（エロツズマブ、ダラツムマブ）、及びその他（パノピノスタット、ドキソルビシンなど）です。これら6種類の薬のうち2〜3種類を組み合わせて使うのが一般的ですが、ステロイド剤とアルキル化剤、ドキソルビシン以外はすべて2006年以降に発売になった薬剤で、特に2015年から2017年にかけて６つの薬剤が発売になりました。どのような組み合わせがよいのか、どのような順番で使えばよいのかは現在世界中で検証中です。実際には、薬同士の相互作用が確認されていない組み合わせも多くありますので、安全性が確認されている薬の組み合わせ、10種類程度、の中から実際の治療法を選択することとなります。

治療の目標は自覚症状のない長期の生存です。その延長として治癒に至ることを期待します。自覚症状のない長期の生存のためには骨髄腫の腫瘍量を免疫固定法やフリーライトチェイン法が陰性もしくは正常化する程度まで減らすことが望ましいと考えられています。具体的には、初回治療には3剤の併用療法を行い、引き続いて70歳以下の患者さんには大量化学療法を併用した自家造血幹細胞移植を行う、さらに年単位での維持療法を行うことが一般的ですが、患者さんの病状に即して最良の治療選択を行うことを目指しています。本邦未発売の新規薬剤の治験にも多く参加していますので、お気軽にお問い合わせください。

白血病になる確率により低リスク群と高リスク群に大別されます。低リスク群骨髄異形成症候群では輸血などの支持療法のほか、造血回復を目指してエリスロポイエチン療法や免疫抑制療法、病型によってはレナリドミドが用いられます。

高リスク群骨髄異形成症候群では、白血病へ移行するのを防ぐ目的で急性骨髄性白血病に準じた化学療法やアザシチジン治療を行います。低リスク群、高リスク群ともに病気を治すためには同種造血幹細胞移植が必要です。特に高リスク群においては積極的に同種造血幹細胞移植を行なうことにしています。

造血器腫瘍の治療において同種造血幹細胞移植は化学療法とともに車の両輪を構成します。しかし、移植片対宿主病など時に致命的になる重篤な有害事象の危険があり、当院では70歳以上の患者には行っておりません。当院では待ち時間なしで同種造血幹細胞移植が行えています。同種造血幹細胞移植後の各種併発症に際しては、先端医療センターの網羅的ウイルス解析などが重要な情報を与えてくれます。

同種造血幹細胞移植を行うためには造血幹細胞のドナーが必要です。ドナー候補としては同胞や子供などの患者さんの親族、骨髄バンクの非血縁ドナー、ならびに臍帯血バンクの保存臍帯血が挙げられます。患者さんの親族間でのドナー検索においては、患者さんやドナー候補者のプライバシーを守ることが重要であり、当院では日本造血細胞移植学会認定造血細胞移植コーディネーターがこの役にあたっています。また、移植を受けた患者さんは、退院後にも種々の合併症が起きえますし、生活の注意点や若干の制限が必要になる場合があります。

移植後の日常生活に関する疑問を解決すること、より快適な生活を送れるようにすること、体調の自己管理が容易にできること、このようなことを目的として日本造血細胞移植学会の研修を受けた看護師による移植後長期フォローアップ外来も行っております。

CAR-T療法は、白血球の一種であるT細胞を遺伝子導入により改変し、患者さんに投与することで、患者さん自身の免疫システムを利用してがんを攻撃する革新的な治療法です。当院は白血病やリンパ腫の新たな治療薬である「CAR-T細胞療法（キムリア®）」の提供可能施設として2020年11月26日に認定されました。

CAR-T細胞療法は「キメラ抗原受容体（CAR）」を導入して、がん細胞などを攻撃するように作り替えたT細胞を用いた治療です。患者さんからT細胞を採取して、急性リンパ性白血病などが持つ「CD19」というたんぱく質を標的としたCAR-T細胞を作成し、患者さんに戻すのがキムリア®です。

※本コンテンツは、医師の方を対象とし、当医療機関についての理解を深めていただけるよう作成しているものであり、一般の方を対象とする宣伝・広告等を目的としたものではありません。

はじめまして、私は神戸市立医療センター中央市民病院血液内科部長の近藤 忠一（こんどう ただかず）と申します。

当科には8名の常勤医師と6名前後の専攻医が在籍し、造血器腫瘍患者（急性白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄増殖性腫瘍、骨髄異形成症候群など）と非腫瘍性血液疾患患者（再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病など）の診療を行っています。年間の新規受診患者数は250-300名で、造血幹細胞移植も自家移植、同種移植合わせて年間50-60件ですが、患者数、移植件数ともに近畿圏で有数の規模です。新規薬剤の治験の依頼も多くいただいており、積極的に取り組んでいます。

近年、造血器腫瘍の治療に多くの分子標的薬剤が用いられるようになりました。特に悪性リンパ腫や急性リンパ性白血病に対してCAR-T療法という画期的な治療法が導入され、本邦でも2019年3月より保険承認されました。アフェレーシス産物の扱い (無菌調整など) や細胞製剤の凍結保存に関しては、厳密な細胞管理体制が求められるため、CAR-T治療は限られた施設でのみ認可されています。当院では早期導入を目指し、薬剤部・輸血検査管理室・細胞遺伝子検査室・臨床工学技術部と連携して運用体制を構築した結果、市中病院としてはかなり早く、2020年11月に施設認定されました。他院からCAR-T療法を希望される症例も積極的に当院で治療をお引き受けさせていただきます。

近藤 忠一
血液内科 部長

当科におけるリンパ系腫瘍に対する新規治療の取組

近年急性リンパ性白血病や悪性リンパ腫に対して画期的な治療法が開発されていることをご存知でしょうか。
従来これらの疾患に対しては、殺細胞性の抗ガン剤とリツキシマブなどの抗体製剤、さらには一部の急性リンパ性白血病に対してはイマチニブなどの分子標的薬も併用した治療を行ってきました。治療に難渋する場合には自家末梢血幹細胞移植を併用した大量化学療法や、同種造血幹細胞移植も行われてきました。

ニボルマブなどの免疫チェックポイント阻害剤の開発により、Tリンパ球は目覚ましい抗腫瘍効果を発揮しうることが明らかとなりました。残念ながら免疫チェックポイント阻害薬が有効な造血器腫瘍は限られています。しかし、患者さんのTリンパ球の力を使って血液がんを克服する治療法がBiTE、もしくはCAR-Tという新規技術を用いて開発され、従来の抗がん剤や分子標的薬剤に劣らない驚くべき治療効果が得られています。

現在のところはBiTEもCAR-Tも保険適応があるのはCD19抗原を発現する腫瘍に対してのみで、BiTEの対象となる疾患は前駆B細胞性急性リンパ性白血病のみ、CAR-Tも前駆B細胞性急性リンパ性白血病とびまん性大細胞B細胞性リンパ腫に限られます。BiTEは血液専門医の在籍する病院であればどの医療施設でも使用可能ですが、CAR-Tが行える施設は限定されます。2021年1月時点で公表されているのは全国で19施設、近畿圏で6施設、兵庫県では当院を含んで2施設のみです。

それではCAR-Tの詳細を当科の吉岡 聡医長より説明させていただきます。

再発又は難治性B細胞性急性リンパ芽球性白血病・びまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対する新しい細胞治療：CAR-T細胞治療

はじめまして、神戸市立医療センター中央市民病院 血液内科医長の吉岡 聡（よしおか さとし）と申します。
本稿では、国内初のCAR-T細胞治療法として承認され、従来の治療では治癒が難しかった、難治性B-ALL、DLBCLの患者さんに対する新たな治療法として2019年5月には保険適応となったCD19を標的とするCAR-T細胞治療製剤: tisagenlecleucel（キムリア, ノバルティスファーマ株式会社）について紹介致します。
当時、1回3,349万円という治療費用が世間でも話題となり名前だけは聞いたことがあるという方も多いかと思いますが、キムリア治療実施の意義について知っていただくきっかけになれば幸いです。

• 「キムリア」はノバルティスファーマ株式会社の登録商標です。

血液内科 医長
吉岡　聡（よしおか　さとし）
専門分野
血液疾患全般
学会専門医・認定医
日本内科学会認定医・総合内科専門医・指導医
日本血液学会認定血液専門医・指導医
日本造血細胞移植学会認定医　など

キムリア治療の概要

キムリアはB細胞腫瘍の表面に発現するCD19抗原をターゲットに作用するキメラ抗原抗体（Chimeric Antigen Receptor: CAR）をあらかじめ採取した患者T細胞に遺伝子導入して得られるCAR-T細胞による細胞治療製剤です。

CAR-T細胞は腫瘍細胞と反応すると活性化され、perforinやgranzymeなどの細胞障害蛋白を放出し、腫瘍細胞を細胞死に誘導することにより抗腫瘍効果を発揮します。腫瘍細胞に対するドナーT細胞による抗腫瘍効果に期待する同種造血幹細胞移植とは異なり、自己T細胞を使用することにより、同種移植でみられるような移植片対宿主病（GVHD）やその治療による易感染性などの有害事象を避けることができる点で優れています。

キムリア治療は患者T細胞を採取することから始まります（白血球アフェレーシス）。すなわち、キムリアを製造する過程の一部を医療機関が担う点がこれまでの治療とは大きく異なります。

もちろん製剤には一定の基準を満たす品質が求められるため、実施医療機関として認定されるためには厳格な審査をクリアする必要があり、全国でも本治療の提供可能施設はまだまだ限られています。当院では、その審査による認定を得て、2020年12月から実施可能となりました。

キムリアの対象となる疾患及び病状

本邦では、再発又は難治性のCD19陽性のB細胞性急性リンパ芽球性白血病（以下、B-ALL）、再発又は難治性のCD19陽性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（以下、DLBCL）に対する効能で保険適応となっています。高額かつ実施医療機関が限られるため、両疾患ともキムリア治療実施には慎重な適応の判断が求められます。

両疾患に共通の適応除外要件は、下記のとおりです。

1. CD19抗原陽性が確認されない患者
2. 中枢神経病変がある場合
3. 他の悪性腫瘍を合併している患者
4. キムリア投与歴のある患者（再治療は認められていない）

B-ALLには投与時に25歳以下と年齢制限が設けられています。

なお、B型又はC型肝炎ウイルスキャリア、既往患者は慎重投与（活動性感染のある患者、HBc抗体単独陽性の患者は適応外）、HIV感染患者は適応外となっています。当然ながら、活動性感染のある患者、重度の臓器機能障害のある患者も適応外となります。 

以下に疾患別の適応について具体的に詳述致します。ただ、実際は患者さんの病状や既往症はさまざまですので、適応がありそうだと判断された時点で、気軽にご相談ください。

1. 再発又は難治性のCD19陽性B-ALL

1）適応が考慮される患者
：以下のいずれかの条件を満たし、造血幹細胞の採取ができない、合併症がある等の理由で自家造血幹細胞移植の適応とならない、または自家造血幹細胞移植後に再発した患者。

• 初発難治性DLBCL：化学療法を2ライン以上施行し、完全奏効が得られなかった又は完全奏効が得られたが再発した患者。
• 再発難治性DLBCL：再発後に救援化学療法を1ライン以上施行し、完全奏効が得られなかった又は完全奏効が得られたが再発した患者。
• 濾胞性リンパ腫から形質転換したDLBCL：通算2ライン以上の化学療法を施行し、かつ形質転換後に少なくとも1ラインの化学療法を施行し、完全奏効が得られなかった又は完全奏効が得られたが再発した患者。

2）適応とならない患者

• 同種造血幹細胞移植の治療歴のある患者
• リツキシマブ及びアントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法歴のない患者
• T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma（THRBCL）、皮膚原発DLBCL、縦隔原発B細胞リンパ腫（PMBCL）、EBV陽性DLBCL（高齢者）、リヒター症候群及び、バーキットリンパ腫を有する患者

キムリアの治療成績

キムリア治療の適応は前述のように、従来の治療では治癒が難しい患者が対象となります。実際、従来であれば治療手段がなく緩和ケアに移行していた患者さんがキムリア投与を受けられ、治療後半年も経たず職場復帰されたというケースもあります。
ここでは具体的な治療成績について、臨床試験の結果、最新の論文報告から紹介します。

1. 再発又は難治性のCD19陽性B-ALL

はじめに保険収載の根拠になった国際共同第II相試験（ELIANA試験）の結果を紹介します。
年齢中央値11（3－23歳）の再発・難治性B-ALL患者75例に投与がおこなわれました。追跡期間中央値は投与から9.92（0.4-22.8）か月、血液学的完全寛解（hCR）を61例（82%）に認め、12か月時点での寛解維持率は59%でした。（N Engl J Med. 2018;378:440） 

実臨床における治療成績としては、2020年に米国国際血液移植血液センター（CIBMTR）のレジストリデータの解析が報告されました。（Blood Adv. 2020;4:5414-5424）
年齢中央値13.2（0.4-26.2）歳の再発・難治性B-ALL255例に投与され、追跡期間中央値13.4（3.5-27.9）か月、hCR率は85.5%、12か月寛解維持率は60.9%とELIANA試験と同様の結果が得られています。

2. 再発又は難治性のCD19陽性DLBCL

次に再発・難治性DLBCLを対象とした国際共同第II相試験（JULIET試験）の結果を紹介します。年齢中央値56（22－76）歳の再発・難治性B-ALL患者111例に投与がおこなわれました。追跡期間中央値は投与から14（0.1-26）か月、評価可能93例のうち完全寛解（CR）37例（40%）を含む奏効率（ORR）は52%、12か月奏功維持率はは65%でした。（N Engl J Med. 2019;380:45）

実臨床における治療成績はB-ALL同様CIBMTRのレジストリデータの解析の報告では、年齢中央値65（18-88歳）の155例に投与され、CR率は40%、ORRは62%、奏効例の12か月無増悪生存率は48.4%とJULIET試験よりやや劣る結果でした。より高齢の患者に投与されていることが影響しているのかもしれません。

3. キムリア治療の有害事象

キムリア治療特有の有害事象としてサイトカイン放出症候群（CRS）、免疫エフェクター細胞関連神経毒性（ICANS）が知られています。
CRSは増殖・活性化したCAR-T細胞が産生するサイトカインによって引き起こされる全身性炎症反応です。臨床試験では投与から発症までの期間の中央値は3日で持続期間の中央値は約1週間と報告されています。重症化した場合、人工換気、高用量の昇圧剤などICUでの管理を要する場合もあります。
ICANSの発症機序は未解明ですが、発症までの期間の中央値は7日とCRSと異なるため、別の病態と考えられています。多くは一過性であまり治療を要さず回復します。
これらに備え、当院では、キムリア投与前からICU医師、脳神経内科医師と連携を取り有事に即時の対応ができる体制を整えています。 長期的には低ガンマグロブリン血症による易感染性があり、ガンマグロブリンの補充が必要になります。
また、有害事象ではありませんが、製造がうまくいかないケースが約1割存在するという問題もあります。

難治性B-ALL、DLBCL患者がいらっしゃればご紹介ください

キムリア治療は再発・難治性B-ALL、DLBCL患者さんにとって大きな福音となる治療です。高額な治療であること、長期の治療成績の情報が不十分であることなど克服していくべき問題もありますが、他のCD19陽性B細胞腫瘍はもちろんのこと、標的抗原を変えることによって他の難治性造血器腫瘍や固形癌の治療にも応用が広がることが期待されます。  当院は隣接する公益財団法人神戸医療産業都市推進機構が本邦初のキムリア製造・供給施設になるという立地のメリットも生かして、難治性B-ALL、DLBCL治療に貢献していく所存です。25歳以下の難治性B-ALL患者さんや、臓器機能が保たれた難治性DLBCL患者さんがおられましたら、キムリア治療の適応を確認したいという問い合わせの段階でも構いませんので、遠慮なく地域連携室を通してご紹介いただけますと幸いです。もちろん、造血幹細胞移植を始め、あらゆる血液疾患の診療についても広くご紹介をお待ちしています。